|
Прогресс в понимании патогенеза данного заболевания стал возможен с применением методов молекулярной генетики (Warren, Ashley, 1995). С помощью генетического и физического картирования, а также генетики соматических клеток в 1991 г. было определено положение данного локуса на А'-хромосоме и идентифицирована мутация, ответственная за данный синдром. Ген, получивший название fragile X mental retardation 1 (FMR1), вариабелен по длине: у разных индивидуумов последовательность этого гена включала разное число пар нуклеотидов. Нестабильность размера этого гена определялась вариабельностью длины только одного его участка, который относился не к структурной, а, видимо, к регуляторной части гена. Этот вариабельный участок гена FMR1 состоял из необычно длинной последовательности повторов, состоящих из комбинации (триплета) CGG (цитозин–гуанин–гуанин). Число таких триплетов в обычной популяции человека обычно варьирует от б до 54 (в среднем – 30). Далее было показано, что в семьях, где есть больные с синдромом ломкой Х-хромосомы у мужчин-носителей и у их дочерей (у последних не отмечалось присущих этой болезни отклонений психики), число повторов триплета CGG, в гене FMR1 варьирует в пределах 54–200, а у больных их число превышает 200, иногда достигая 1000 и более. Таким образом, молекулярно-генетическое исследование синдрома ломкой А'-хромосомы обнаружило тесную ассоциацию тяжести клинических проявлений болезни и числа повторов триплета CGG. Другое проявление аномалии на молекулярном уровне – это измененный характер метилирования определенного участка данного гена, причем интенсивность нарушения также зависела от тяжести клинической симптоматики. Полагают, что данное нарушение ме тилирования впрямую связано с изменением (снижением) транскрипции гена FMR1 (Warren, Ashley, 1995). * Премугация, или предмугационное (потенциальное) изменение – генетический феномен, связанный с тем. что лишь небольшая часть повреждений генома превращается затем в мутационные изменения. Большая часть их устраняется в процессе генетической репарации (см.: Фогель, Мотульский, 1990). Наиболее подробно изучены предмутационные изменения при воздействии на геном мутагенных факторов разной природы (Дубинин, 1978; Инге-Вечомов, 1989) Итак, существуют какие-то механизмы, посредством которых происходит превращение нормального гена, имеющего малое число повторов специфического триплета, в ген, который еще нормален по своим функциям, но уже легко может стать аномальным. Такая аномалия встречается у лиц-носителей без признаков болезни. Эта измененная последовательность затем преобразуется в такую, которая уже провоцирует функциональные нарушения и может считаться мутантной формой гена. — 270 —
|