|
Как уже упоминалось, клозапин имеет невысокий аффинитет к D2-дофаминовым рецепторам и более высокий коэффициент сродства к D4, чем к D2 рецепторам по сравнению с типичными нейролептиками. Однако роль D4-дофаминовых рецепторов в развитии клинического эффекта, если таковая имеется, остается неясной. Невысокий аффинитет клозапина к D2-дофаминовым рецепторам и высокий к 5-HT2А серотониновым рецепторам во многом объясняют отсутствие у препарата ЭПС. Клозапин также взаимодействует с D1- и D3-дофаминовыми рецепторами, 5-HT6 и 5-HT7 серотониновыми рецепторами, ?1-адренорецепторами, гистаминовыми Н1-рецепторами и мускариновыми холинергическими рецепторами. Механизм его уникальной эффективности неясен. Для уменьшения выраженности побочных эффектов терапию клозапином начинают с дозы 12,5-25 мг 1 раз в сутки, увеличивая затем до 25 мг дважды в день, после чего дозу наращивают в течение 2-3 недель до 300-400 мг. Не рекомендуется увеличивать дозировку более чем на 25 мг в сутки. Дальнейшее увеличение дозы проводят не более 100 мг в неделю. На первом месяце терапии важно проводить тщательный контроль для предупреждения развития выраженной тахикардии и ортостатической гипотензии. Если подобные побочные симптомы появляются, то дозу можно временно снизить, а затем снова пытаться повышать более медленно. У большинства больных эффект наступает при использовании дозировок 300-600 мг в сутки, разделенных на несколько приемов. У некоторых пациентов улучшение наступает при приеме 900 мг в сутки в несколько приемов, однако на фоне дозировок свыше 600 мг в сутки значительно возрастает риск развития судорожных припадков (с 1-2% до 3-5%). Оптимальная продолжительность лечения для выявления респондеров к клозапину остается неизвестной. В целом терапия клозапином должна продолжаться не менее 12 недель, хотя некоторые клиницисты рекомендуют значительно более длительный срок (около 6 месяцев) для достижения клинического эффекта. Помимо агранулоцитоза, судорожных припадков и ортостатической гипотензии, прием клозапина может сопровождаться развитием и других побочных эффектов, таких как седация, слюнотечение, тахикардия (иногда стойкая), запоры, преходящая гипертермия и увеличение веса, которое может быть значительным (20-30% от исходной массы тела). Иногда отмечается эозинофилия без серьезных клинических последствий. У некоторых больных при переходе с клозапина на другой антипсихотический препарат, например рисперидон, может отмечаться выраженное психомоторное возбуждение и даже усиление психотических симптомов. Механизм этого явления неизвестен, но наиболее вероятным объяснением служит развитие синдрома отмены. Поэтому при переходе на другой нейролептик рекомендуется постепенное снижение дозы клозапина. — 35 —
|