|
Активные метаболиты, как правило, имеют фармакокинетические характеристики, отличные от исходного препарата, в том числе и разную скорость элиминации. Так, например, период полувыведения флюразепама составляет в плазме 2—3 ч, а его наиболее активного метаболита — N-дезалкилфлюразепама — 50 ч и более. Период полувыведения хлордиазепоксида равен в среднем 10 ч, хлордиазепама — 30—60 ч, диазепама — 20—50 ч. Оксазепам и темазепам не образуют длительно действующих метаболитов и по большей части экскретируются в виде глюкуронидов. Они имеют относительно короткий Т1/2 — от 5 до 20 ч, что и определяет продолжительность их седативного действия. Аналогичным образом, без образования длительно действующих метаболитов, происходит биотрансформация лоразепама, триазолама, альпразолама, мидазолама и некоторых других препаратов. Возраст оказывает влияние на некоторые фармакокинетические характеристики бензодиазепинов. У пожилых людей T1/2 хлордиазепоксида и диазепама на 60 % длиннее, чем у молодых. Это проявляется в повышении частоты и выраженности токсических эффектов. Однако общий клиренс этих препаратов у пожилых не меняется, так как удлинение T1/2 уравновешивается повышением объема распределения, наблюдаемым в этом возрасте. Элиминация оксазепама с возрастом не меняется. При циррозе печени снижается клиренс бензодиазепинов, имеющих выраженный печеночный метаболизм (хлордиазепоксид, диазепам), а клиренс препаратов, не подвергающихся значительным изменениям в печени, не меняется (оксазепам, лоразепам). Последние препараты более безопасны для больных циррозом печени. Сами бензодиазепины не оказывают практически значимого влияния на синтез печеночных микросомальных ферментов, поэтому их длительный прием не ускоряет метаболизма других соединений, а также своего собственного. Спиронолактон (верошпирон) и фенобарбитал способны стимулировать метаболизм бензодиазепинов. Циметидин и оральные контрацептивы ингибируют метаболизм хлордиазепоксида, диазепама, хлоразепата, флюразепама, а также уменьшают скорость метаболизма темазепама, оксазепама, лоразепама и некоторых других препаратов. Этанол, изониазид и фенитоин (дефинин) слабо ингибируют метаболизм бензодиазепинов. В значительно меньшей степени ингибирующее влияние перечисленных препаратов выражено у пожилых больных и у больных с хроническими заболеваниями печени. Известны случаи интоксикации фенитоином при одновременном приеме диазепама, что, возможно, объясняется снижением скорости печеночного метаболизма, которая ограничена «пропускной» способностью микросомальных ферментов. — 324 —
|