Общая психиатрия

Дофаминовые терминали образуют синапсы преимущественно на шипиках и стволах дендритов — это аксошипиковые и аксодендритные синапсы (их более 90 %). Лишь единичные синапсы (менее 10 %) расположены на телах нейронов (аксосоматические) и на аксонах (аксо-аксональные).

Основными типами дофаминовых рецепторов являются Д1- и Д2-ре-цепторы. Недавно были открыты также рецепторы ДЗ, Д4 и Д5. Они все находятся главным образом на постсинаптической мембране. Но в дофаминергической системе существуют также ауторецепторы, расположенные на теле нейронов, аксонах, дендритах и терминалях, которые реагируют на собственный дофамин, регулируя его синтез и выделение. Их стимуляция приводит к снижению активности дофаминовых нейронов.

Большая часть охарактеризованных дофаминовых рецепторов относится к Д2-рецепторам. О функции Д1-рецепторов известно меньше. Их от Д2-рецепторов отличает способность стимулировать активность фермента аденилатциклазы, которая в свою очередь участвует в синтезе второго мессенджера — цАМФ. Д1- и Д2-рецепторы существуют в двух формах — высоко- и низкоаффинной, что определяется по их способности к связыванию агонистов и антагонистов. Было показано, что Д2-рецепторы сродство к бутирофенонам, в то время как Д1-рецепторы такой способностью не обладают.

Д2-рецепторы преобладают в стриатуме — хвостатом ядре и скорлупе, но имеются также в поясной извилине и коре островка. В стриатуме Д2 обнаружены не только на дофаминергических, но и на холинергических нейронах. Это объясняет сопряженное выделение ацетилхолина при введении агонистов дофамина. Картирование Д1-рецепторов дало менее убедительные результаты, однако было установлено, что они преобладают в коре больших полушарий, особенно в области префронтальной коры, где имеются и Д2-рецепторы. Д1-рецепторы есть и в стриатуме.

Рецепторы ДЗ, Д4, Д5 были открыты относительно недавно. Структурные особенности и фармакологические свойства рецепторов ДЗ близки к таковым рецепторов Д2. Рецептор Д4 также имеет сходство с Д2 и ДЗ, а рецептор Д5 — с Д1.

Различные психофармакологические препараты, будучи агонистами или антагонистами, относительно избирательно влияют на Д1- и Д2-рецепторы. Так, фенотиазины блокируют Д1- и Д2-рецепторы; галоперидол и пимозид являются более сильными блокаторами этих рецепторов; сильным антагонистом считается также сульпирид. В противоположность им флупентиксол высокоаффинен к Д1-рецепторам.

Большое значение для понимания механизмов действия нейролептиков на уровне дофаминовых рецепторов придают их молекулярному строению. Оказалось, что молекулы дофамина и фенотиазина, по данным рентгеноструктурного анализа, обладают определенным структурным сходством. Есть также сходство в молекулах дофамина и амфетамина (агонист дофамина). Поэтому нейролептики способны устранять психотомиметические эффекты последнего.