|
Метаболиты галоперидола (в отличие от других нейролептиков) неактивны, кроме одного, который в процессе своей биотрансформации может вновь превращаться в галоперидол. Выяснено, что метаболизм галоперидола подчиняется циркадному ритму: он замедляется во время сна и активизируется днем. Период полувыведения большинства классических нейролептиков составляет в среднем 20—40 ч. Так, t1/2 галоперидола имеет свойство удлиняться с 18 ч при однократном приеме до 70 ч и более при курсовом лечении. Пролонгированные формы нейролептиков, представляющие собой, как правило, деконоаты, пальмитаты или энантаты обычных препаратов и назначающиеся парентерально, имеют еще более длительные периоды полувыведения — порядка 4—20 дней, что связано с их замедленным всасыванием и элиминацией. Если Т1/2 флуфеназина гидрохлорида составляет около 20 ч, то Т1/2 его депо-формы энантата равен 2—3 дням, а депо-формы деконоата увеличивается до 18—21 дня. Соответственно этому удлиняется и продолжительность нейролептического действия пролонгированных форм. Она колеблется от 1,5 до 4 нед для разных препаратов. Повышение дозы нейролептика вызывает усиление клинического эффекта, что характеризуется установлением равновесного состояния на новом, более высоком уровне концентрации препарата в крови и тканях. Продолжительность этого процесса равна приблизительно 4— 5 периодам полувыведения конкретного препарата. Поэтому смена дозы чаще через 4—5 периодов полувыведения нецелесообразна. Например, средний t1/2 хлорпромазина равен 30 ч, поэтому равновесная концентрация препарата при очередном повышении его дозы установится через 5—6 дней (t1/2 x 4 или на 5), следовательно, следующее повышение дозы следует провести не раньше чем через 5 дней. Более точные данные о фармакокинетических свойствах нейролептиков можно было бы получить, изучая элиминацию препаратов, их метаболизм и связь с белковыми структурами непосредственно в тканях мозга. Однако до настоящего времени исследования такого рода малочисленны, а результаты не всегда надежны. Отмечено, что концентрация хлорпромазина и других фенотиазинов в крови снижается через несколько недель лечения. Возможно, что это объясняется аутоиндукцией, т.е. способностью препаратов повышать скорость собственного метаболизма или же накоплением антихолинергического действия, которое приводит к снижению абсорбции и повышению кишечного метаболизма препаратов. На практике это может проявиться тем, что в начале лечения необходимый терапевтический эффект достигается меньшими дозами, чем при длительном лечении. — 310 —
|