|
Объем распределения большинства нейролептиков очень высок и составляет от 13 до 30 л/кг. Это означает, что препараты накапливаются в тканях и органах в концентрациях, значительно более высоких, чем в плазме крови. Так, содержание хлорпромазина в мозге в 4—5 раз выше, чем в плазме, галоперидола — в 10 раз, а клозапина — в 12—50 раз превышает его концентрацию в плазме крови. Нейролептики легко проникают через плацентарный барьер и в высоких дозах могут вызывать экстрапирамидные расстройства у новорожденных. Предполагают, что возраст оказывает определенное влияние на распределение препаратов в организме. Так, у молодых больных терапевтический эффект достигается меньшими дозами, чем у пожилых. У одних нейролептиков определяется слабая зависимость между концентрацией в плазме и суточной дозой (хлорпромазин), для других характерна линейная корреляция между этими показателями (галоперидол, клозапин). Концентрация нейролептиков в плазме разных людей может существенно различаться при одной и той же дозе. Это зависит от многочисленных факторов, определяющих скорость метаболизма и объем распределения препаратов — возраста, курения, пола, массы тела и пр. Связь концентрации нейролептиков в крови с их терапевтическим эффектом очень сложна. Между ними нет прямой зависимости. По-видимому, антипсихотическое действие обусловлено медленно развивающейся адаптивной реакцией, требующей для своей реализации от нескольких дней до нескольких недель, а не простой дозозависимой блокадой допаминовых рецепторов, которая проявляется в течение нескольких часов после приема уже первой дозы (например, повышение уровня пролактина в крови, развитие экстрапирамидных расстройств, опережающих антипсихотическое действие и др.). Корреляционная зависимость обнаружена только между максимальным содержанием препаратов в плазме крови и их периферическими эффектами — блокада периферических адренергических и холинергических рецепторов (пульс, размер зрачков, секреция слюны, ортостатическая гипотензия и др.), которые характерны для многих нейролептических средств. Нейролептики подвергаются активной биотрансформации, которая происходит не только в печени, но и в легких, мозге, почках и кишечнике. Именно кишечным метаболизмом объясняется низкая биодоступность многих нейролептиков. Метаболизм нейролептиков связан со сложными биохимическими процессами, такими как окисление, деметилирование, гидроксилирование, конъюгация с глюкуроновой кислотой и дегалогенизированием, в процессе чего образуются многочисленные активные и неактивные метаболиты. Так, хлорпромазин (аминазин) потенциально может образовывать до 168 метаболитов, 70 из которых были обнаружены у человека, но только 10—12 определяются в организме в значительных количествах. — 309 —
|