Расшифрованная жизнь. Мой геном, моя жизнь

В результате мы изменили десятки аминокислот в рецепторных белках, и в 1988 году опубликовали две важные статьи об аминокислотах, влияющих на способ связи и активирования рецептора молекулами адреналина. Но, на удивление, эти молекулы не оказывали никакого влияния на бета-блокаторы типа пропранолола, которые также связывались с рецепторами. Из этих экспериментальных данных был сделан единственный вывод – точки на рецепторном белке, связывающиеся с активаторами вроде адреналина (так называемых «агонистов»), отличаются от точек на рецепторных белках, связывающихся с их блокаторами вроде пропранолола (так называемых «антагонистов»). Наше упрощенное представление о работе рецепторов теперь следовало пересмотреть. Всегда считалось, что гормоны работают по принципу «ключ к замку», где замок – рецептор, а антагонисты – просто неподходящие к нему ключи. Теперь оказывалось, что они могут действовать на какую-то другую деталь замка, но так, что замок все равно не срабатывает.

Выдвигать подобные гипотезы было бы гораздо легче, если бы мы имели модель адреналинового рецептора. Я вспомнил, как в начале моей работы в лаборатории Каплана его сотрудница Сьюзен Тейлор определила трехмерную структуру фермента лактатдегидрогеназы на основе данных рентгеновской кристаллографии. Затем была создана модель белка (1,2 метра в длину, в ширину и в высоту), которая наглядно показывала, как в клетках растений и животных этот фермент катализирует взаимные биохимические превращения пирувата и лактата в основном метаболизме. Я хотел сделать подобную модель адреналинового рецептора. Но чтобы «сфотографировать» рецепторный белок, он нужен в кристаллической форме, а для этого требуются его граммовые количества – примерно в миллион раз больше, чем мы в то время располагали. Изучив литературу, я обнаружил, что для массового производства белков успешно используются дрожжи, и нанял химика Дика Маккомби, чтобы он получил нужное для рентгеновской съемки количество белка.

Примерно в то же самое время бурно обсуждался проект, благодаря которому мои исследования в один прекрасный день оказались в центре внимания научной общественности. Я говорю о секвенировании генома человека. Одну из первых дискуссий в мае 1985 года на семинаре в Калифорнийском университете в Санта-Крус организовал Роберт Синсхаймер. Он надеялся, что такой важный проект привлечет внимание к его университету. Когда я уже начал работать в этой области, лауреат Нобелевской премии американец Ренато Дульбекко выступил в журнале Science с предложением секвенировать геном человека для борьбы с раком, а Сидни Бреннер из британского Совета медицинских исследований настоятельно призвал Европейский союз принять единую программу исследований. Дискуссии по геному человека также проводились по инициативе Чарлза Делизи, профессора биоинформатики из Министерства энергетики США. Участие в этом проекте Министерства энергетики может показаться несколько странным, но дело в том, что именно этому ведомству поручили оценить влияние радиации на генетический код хибакуся – японцев, переживших атомную бомбардировку Хиросимы и Нагасаки.