|
В контролируемых исследованиях (Fuller and Roth, 1979; Fuller et al., 1986) показано, что дисульфирам не превосходит плацебо по способности вызывать полный отказ от употребления алкоголя или длительное воздержание, улучшать работоспособность и социальное функционирование. Однако в дозах 250 мг/сут препарат увеличивает интервалы между употреблением алкоголя. Возможно, этот умеренный эффект в конце концов уменьшает медицинские последствия алкоголизма, однако это не доказано. Несмотря на ограниченное применение дисульфирама, некоторые врачи считают его эффективным в тех случаях, когда больные сохраняют работоспособность и социальную адаптацию. Поскольку такие больные алкоголизмом имеют наилучший прогноз независимо от проводимого лечения, неясно, каков реальный вклад терапии дисульфирамом в этих случаях. Фармакология и механизм действия.80-90% дисульфирама всасывается после приема внутрь. Несмотря на короткий период полувыведения (обусловленный быстрым метаболизмом в печени), дисульфирам действует долго, благодаря тому, что необратимо ингибирует некоторые ферменты. Наиболее важный из этих ферментов — альдегиддегидрогеназа. Этот фермент печени принимает участие в метаболизме этанола. В норме этанол метаболизируется до ацетальдегида, который быстро окисляется альдегиддегидрогеназой и не накапливается в организме. Однако при ингибировании этого фермента дисульфирамом концентрация ацетальдегида возрастает в 5-10 раз. Большинство побочных эффектов после приема дисульфирама связано с накоплением ацетальдегида в организме. Помимо альдегиддегидрогеназы дисульфирам ингибирует микросомальные ферменты печени, нарушая тем самым метаболизм таких лекарственных препаратов, как фенитоин, изониазид, варфарин, рифампицин, барбитураты и бензодиазепины длительного действия (например, диазепам, хлордиазепоксид). Дисульфирам ингибирует также ?-дофамингидроксилазу. В результате значительно снижается концентрация норадреналина и адреналина в симпатической нервной системе. Этим частично объясняется выраженный гипотензивный эффект при развитии дисульфирам-алкогольной реакции. Дисульфирам-алкогольная реакция.Через 5-10 минут после употребления алкоголя у больных, принимающих дисульфирам, появляется чувство жара, затем гиперемия лица и тела, вызванные расширением сосудов. Все это сопровождается пульсирующей головной болью, потливостью, сухостью во рту, тошнотой, рвотой, головокружением и слабостью. В более тяжелых случаях возможны боли в груди, одышка, выраженная гипотензия и спутанность сознания. Зарегистрированы случаи смерти в результате приема более 500 мг (иногда меньше) дисульфирама. После исчезновения симптомов больные как правило чувствуют истощение и засыпают, после чего полностью приходят в себя. Дисульфирам-алкогольная реакция длится от получаса до 2 часов. Продолжительность и выраженность симптомов зависит как от дозы дисульфирама, так и от количества потребленного алкоголя. Пороговый уровень алкоголя, достаточного для наступления реакции, эквивалентен приблизительно 7 мл 100% этилового спирта. После приема дисульфирама повышенная чувствительность к этанолу сохраняется в течение 6-14 дней, в течение которых синтезируется достаточное количество новых молекул альдегиддегидрогеназы. — 228 —
|