|
Активные метаболиты циклических антидепрессантов могут иметь фармакокинетические и фармакодинамические свойства, отличные от свойств препаратов предшественников. Так, метаболиты дезимипрамина обладают определенной способностью блокировать захват аминов и оказывать значительный кардиодепрессивный эффект. Известно, что концентрация деметилированных производных может достигать или даже несколько превышать концентрацию препаратов предшественников. В настоящее время трудно оценить, какой вклад вносят эти метаболиты в активность основного препарата. Полная инактивация и элиминация циклических антидепрессантов происходит в течение нескольких дней. Их период полувыведения составляет от 20 ч для амитриптилина до 80 ч для норфлуоксетина. Период полувыведения N-деметилированных производных (первый этап биотрансформации) циклических антидепрессантов по меньшей мере вдвое больше T1/2 соответствующих третичных аминов. Таким образом, большинство циклических антидепрессантов инактивируется и элиминируется в течение 1 нед после прекращения их приема, кроме длительно действующих протриптилина и флуоксетина при нормальном режиме приема, а также за исключением случаев передозировки короткодействующих циклических антидепрессантов. Достаточно длительный период полувыведения большинства препаратов и большой терапевтический индекс позволяют постепенно переходить с дробного приема суточной дозы к однократному, назначаемому обычно на ночь. Метаболизм циклических антидепрессантов ускорен у детей и замедлен у людей старше 60 лет по сравнению с лицами среднего возраста. С этим связана большая подверженность пожилых больных антихолинергическим реакциям (особенно запору, задержке мочеиспускания). Большое влияние на уровень биотрансформации оказывают средства, индуцирующие печеночные ферменты. Поэтому курящие пациенты, а также принимающие алкоголь или барбитураты имеют более низкие плазменные концентрации циклических антидепрессантов. Напротив, средства, угнетающие ферменты печени (нейролептики, оральные контрацептивы, некоторые стероиды), удлиняют T1/2 антидепрессантов и повышают риск развития побочных реакций? Установлено, что при любой психической патологии в той или иной степени нарушается функция серотониновой системы проведения нервного импульса. Заинтересованность серотониновых синапсов была выявлена при различных депрессивных расстройствах, тревоге и панике, обсессивно-компульсных расстройствах и алкоголизме. На этих фактах основан поиск веществ, преимущественно влияющих на обмен серотонина и выделение новых типов серотониновых рецепторов. Хотя серотонин участвует в развитии различных состояний, новый тип активных веществ, влияющих преимущественно на серотонинергическую систему, был отнесен к классу антидепрессантов, образовавших новое поколение препаратов-ингибиторов обратного захвата серотонина. Если классические трициклические антидепрессанты (амитриптилин, мелипрамин и др.) ингибируют обратный захват моноаминов в целом, оказывая выраженное влияние на холинергическую систему, то средства следующего поколения имеют большое сродство к серотониновым структурам. Определенной селективностью действия обладает блокатор ?1-2-адренорецепторов миансерин, который опосредованно влияет и на серотониновую нейротрансмиссию, что клинически выражается в антидепрессивном и выраженном седативном эффектах. — 337 —
|