Каннабиноиды

Для окончательного суждения о зависимости психотомиметической активности от строения и стереохимии изомеров приведенные материалы считаются недостаточными, так как они получены главным образом в опытах на собаках и кроликах, а различная восприимчивость к гашишу у человека и у животных очевидна.

Логическим следствием такого заключения является необходимость проведения контролируемых испытаний на людях. Клауссен и Кортэ сообщают [20], что при содействии ВОЗ в одном американском госпитале на большой группе выздоравливающих изучалась эффективность действия образцов гашиша, различающихся по количеству ТГК и соотношению изомеров. Установлено, что психотомиметическая активность гашиша возрастает в образцах с повышенным содержанием (-)-транс-?1(2)ТГК. Вместе с тем замечено, что этот изомер, испытанный в чистом виде, обладает только половинной активностью смеси изомеров. Вероятно, этот парадокс объясняется тем, что в самом организме каннабиноиды претерпевают химические изменения, а вторичные продукты оказываются более активными. Поводом для такого объяснения служит аналогия с синтетическим ?3(4) ТГК, который способен изомеризоваться в бензофурановое производное, обладающее значительно более высокой эйфорической активностью.

Было бы очень важно в деталях изучить биохимический механизм действия ТГК на организм. В работах Мираса [42] сделана первая такая попытка. Радиоактивный ТГК, полученный методом тонкослойной хроматографии из экстракта конопли, которую вырастили в атмосфере, содержащей С14О2 вводился внутрибрюшинно крысам, которые через полтора часа умерщвлялись методом кровопускания. Затем в тканях и органах определялась степень радиоактивности. Наибольшая концентрация радиоактивного углерода была отмечена в печени; заметное количество его проникло в мозговую ткань и кровь; следы меченого вещества обнаружены во всех других тканях и органах. Уже через 30 мин после инъекции наркотика радиоактивность была отмечена в моче.

Бурштейн и Мехулэм [43] получили (-)-транс-?1(6) ТГК, у которого в третьем положении находился радиоактивный изотоп водорода (тритий). Меченый каниабиноид вводился кроликам в ушную вену; собранная в течение 4 дней моча, содержала 20% общей радиоактивности препарата. В результате анализа в моче обнаружен воднорастворимый гликозид, содержащий в качестве агликона метаболит, представляющий собой ТГК с дополнительным алифатическим гидроксилом. При дегидрировании метаболита получился нерадиоактивный КБН. Масс-спектр диацетата метаболита показал молекулярный ион m/е 414, соответствующий ацетату ?1(6) ТГК с еще одной ацетоксигруппой. Обнаружен пик, отвечающий потере кетена (С2Н2О), что характерно для фенольных ацетатов, и пик М-60, соответствующий выбросу уксусной кислоты (C2H2О2).