Мозг

Другие медиаторы, например дофамин и норадреналин, по-видимому, действуют посредством более тонкого механизма. В середине 50-х годов И. Сьюзерленд мл. (Е. Sutherland, Jr.) и его коллеги по Университету Кейса Западной резервной территории показали, что эти и другие медиаторы повышают или снижают концентрацию «второго посредника» в воспринимающих клетках. Затем второй посредник передает электрические или биохимические эффекты медиатора, или «первого посредника». Позднее в работе, которая в 1971 г. принесла Сьюзерленду Нобелевскую премию по физиологии и медицине, он установил, что второй посредник представляет собой небольшую молекулу циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).

Согласно гипотезе Сьюзерленда, белковый рецептор норадреналина (и многих других медиаторов) соединяется в мембране клетки-мишени с ферментом аденилатциклазой, которая катализирует превращение в клетке богатой энергией молекулы аденозинтрифосфата (АТФ) в цАМФ. Аденилатциклаза обычно неактивна, но, когда норадреналин связывается с постсинаптическим рецептором, фермент автоматически включается и внутри клетки начинается быстрое превращение АТФ в цАМФ. Затем цАМФ действует на биохимический аппарат клетки, вызывая физиологическую реакцию, характерную для данного медиатора.

Система второго посредника сходна поэтому с эстафетой, в которой медиатор передает свое сообщение циклическому АМФ в мембране клетки. Разумеется, сигнал передается не одной, а многим тысячам молекул цАМФ, которые генерируются активированной аденилатциклазой, связанной с каждым занятым рецептором. В результате очень слабый сигнал, создаваемый взаимодействием медиатора с рецептором, усиливается внутри клетки в несколько тысяч раз благодаря интенсивному образованию цАМФ.

Приложение теории Сьюзерленда о втором посреднике к функции головного мозга является одной из самых увлекательных областей современной биохимии. В 1971 г. Ф. Блум (F. Bloom) с сотрудниками в Национальных институтах здравоохранения показали, что цАМФ способен влиять на генерацию сигналов в нейронах. Позднее П. Грингард (P. Greengard) и его группа в Медицинской школе Йельского университета пришли к заключению, что цАМФ участвует в синаптическом действии нескольких медиаторов, в том числе норадреналина, дофамина, серотонина и гистамина. Грингард предложил обобщающую гипотезу, согласно которой цАМФ активирует специфические ферменты в постсинаптической клетке, именуемые белковыми киназами; затем эти ферменты катализируют внедрение фосфатных групп в специальные белки в мембране нейрона, изменяя проницаемость мембраны для ионов и тем самым изменяя уровень возбудимости клетки-мишени. Поскольку система второго посредника работает сравнительно медленно по шкале времени нейронных событий, она больше всего пригодна для участия в более длительных эффектах медиаторов мозга, таких, как медленные сдвиги мембранного потенциала и, возможно, образовании следов долговременной памяти. Как только цАМФ передал свое сообщение дальше, он инактивируется в клетке под действием фермента фосфодиэстеразы. Поэтому препараты, ингибирующие этот фермент, повышают уровень цАМФ в постсинаптических клетках и усиливают действие медиатора.